Bei Risikopatienten (hohes Alter, schlechte Hydrierung, Elektrolytstörungen, Hypotonie, vorbestehende Nierenerkrankung bzw. bei Transplantierten), die mit Antibiotika mit einem hohen Nephrotoxizitätsrisiko (Aminoglykoside, Amphotericin B) behandelt werden müssen, können prophylaktische Maßnahmen vor der Applikation und das Monitoring der Talspiegel bei Aminoglykosiden sowie eine sorgfältige Überwachung potentieller Nebenwirkungen das Auftreten eines Antibiotika-induzierten Nierenversagens verhindern.

In high-risk patients (advanced age, poor hydration, electrolyte disturbance, hypotonus, preexisting renal disease, renal transplant recipients) receiving antimicrobial drugs associated with risk for nephrotoxicity (glycopeptides, aminoglycosides, amphothericin B, etc. ) the monitoring of through levels of e.g. aminoglycosides and the careful assessment of renal function can obeviate antimicrobial drug associated renal failure.

Die Niere ist häufig der Ort von toxischen Interaktionen, da viele Substanzen primär von der Niere ausgeschieden werden und so dort potentiell hohe Konzentrationen erreichen. Die Aminoglykoside, Glycopeptide und Cephalosporine sind Antibiotikaklassen, für die das zutrifft. Im Gegensatz dazu steht Amphotericin B, welches nephrotoxisch ist, jedoch kaum renal ausgeschieden wird. Andere Antibiotika verursachen oft subtile renale Störungen, die rasch erkannt werden sollten, um deletäre Konsequenzen zu vermeiden. Zu diesen Veränderungen zählen die akute allergische interstitielle Nephritis, Vaskulitiden, Veränderung im Elektrolytstoffwechsel und die renale tubuläre Nekrose. Zudem können Infektionen, durch Endotoxine und andere Mediatoren getriggert, per se ein akutes Nierenversagen auslösen und den Verlaufkomplizieren [1, 2]. Weiters können Arzneimittelinteraktionen mit z.B. Cyclosporin A, FK-506, Cisplatin oder Diuretika ein Nierenversagen auslösen. In dieser Arbeit werden die verschiedenen Substanzklassen hinsichtlich ihrer nephrotoxischen Potenz abgehandelt.

Aminoglykoside werden ohne vorhergehende Metabolisierung primär durch glomeruläre Filtration ausgeschieden [3]. Ein Teil der filtrierten Fraktion wird durch die apikalen Membranen der proximalen Tubuluszellen via Endozytose transportiert, um dann in hohen Konzentrationen innerhalb von Lysosomen sequestriert zu werden [3]. Im Vergleich zur Iysosomalen Aufnahme ist die Ausscheidung aus den Lysosomen sehr langsam. So kommt es sehr rasch zu toxischen intrazellulären Spiegeln, auch unter Standardtherapie (5.000-12.000 ug/Lysosom). Die Aminoglykosid-Nephrotoxizität ist so mit einer Inzidenz von 7-36% sehr häufig [4, 5].

Die pathogenetische Bedeutung der Anreicherung dieser Substanzen in Tubuluszellen wird durch folgende Befunde unterstrichen:

1. Eine Nekrose tritt nur in Nephronen auf, in denen Aminoglykoside absorbiert wurden.

2. Das Ausmaß der Aminoglykosid-Nephrotoxizität korreliert mit der Konzentration des
    Arzneimittels im Nierenkortex.

3. Bei Ratten mit Diabetes mellitus korreliert die Toxizität mit der Akkumulationsrate [5,6].

Der zweite Schritt in der Pathogenese der Aminoglykosid-Nephrotoxizität ist die Interaktion mit intrazellulären Strukturen. Die Bindung an anionische Phospholipide ist der wesentliche Mechanismus. Die Aminoglykoside sind Polykationen und können sowohl elektrostatisch an anionische Phospholipide als auch via Wasserstoftbrücken zwischen Aminogruppen des Aminoglykosids und Carbonylgruppen der Phospholipide binden [7]. Diese Bindung führt zu einer Veränderung der biophysischen und funktionellen Eigenschaften der Membranphospholipide. Es kommt so zu einer Neutralisation der Oberflächenspannung, verminderten Permeabilität, verminderten Fluidität und vermehrterAggregation [5,6,7].

In vivo führt das zu kortikaler renaler Phospholipidose und Phospholipidurie [5, 6, 7]. Beides tritt nach der Akkumulation der Phospholipide in Lysosomen in Form von Myeloidkörpern, die das Ergebnis der Aminoglykosid-induzierten Beeinträchtigung der Iysosomalen Phospholipidasen sind, auf [8,9, 10].

Die gestörte Lysosomenfunktion ist eine weitere Folge der Aminoglykosid-Nephrotoxizität. Das führt zu einem gestörten Abbau von absorbierten Proteinen in proximalen Tubuluszellen [11]. Ob das durch eine Beeinträchtigung von Lysosomenenzymen oder durch die Beeinträchtigung der Lysosomenfunktion zustande kommt, ist unbekannt. Es wurde jedoch gezeigt, daß Aminoglykoside Lysosomen "undicht" machen [12, 13]. So können potente saure Hydrolasen freigesetzt werden, die wiederum andere Membransysteme schädigen. Weiters können hohe intrazytosolische Aminoglykosidkonzentrationen andere Organellen schädigen: Eine Hemmung der Mitochondrienaktivität, der mikrosomalen Proteinsynthese sowie die Hemmung der Phosphatidyl-4,5-biphosphonaten Kaskade und die Produktion reaktiver Sauerstoffradikale wurden diesbezüglich beschrieben [5]. Der Zelltod ist schließlich der Nettoeffekt einer Vielzahl von metabolischen Dearrangements und nicht nur eines einzelnen Prozesses. Die klinischen Zeichen der Aminoglykosid-Nephrotoxizität reichen von mäßigem, sonst asymptomatischem Ansteigen der Retentionsparameter über die Ausbildung eines Fanconi-Syndroms bis zum dialysepflichtigen Nierenversagen.

Weiters führen Aminoglykoside zu einem sogenannten post-antibiotischen Effekt, bei dem das Bakterienwachstum über längere Zeit nach einer Aminoglykosidverabreichung auch ohne signifikante Antibiotikakonzentrationen gehemmt ist. In der letzten Metaanalyse (die zwei vorhergehende Metaanalysen zusammenfaßt) [18,19,20,21,22] wurde ein nicht-signifikanter Trend in Richtung bessere Effizienz und weniger Nephrotoxizität mit Einmaldosierung gesehen. Eine Ausnahme könnte die Behandlung der Enterokokken-Endokarditis sein, bei der im Tierversuch die mehrmals tägliche Gabe effektiver als die Einmalgabe war [16, 17].

Unterschiede hinsichtlich der nierenschädigenden Wirkung verschiedener Aminoglykoside werden im Schrifttum verschieden diskutiert: In einer Studie fand man eine weniger nephrotoxische Wirkung bei Amikacin, andere Autoren favorisieren Netilmicin und wieder andere finden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Nephrotoxizität. [18, 19, 20]. Durch die Dosierung nach Lebensalter, Gewicht und Nierenfunktion, bei der Vermeidung der Risikofaktoren (insbesondere Hypovolämie durch Diuretikatherapie ), bei einer kurzen Behandlungsdauer (4 - < 10 Tage), sowie durch die Messung des Talspiegels bei Risikopatienten ist das Aminoglykosid-induzierte Nierenversagen heute eine vermeidbare Komplikation geworden [21, 22, 23, 24, 25, 26]. Die durchschnittliche Tagesdosis von Gentamicin bzw. Netilmicin bei normaler Nierenfunktion liegt heute bei 400 mg/1x täglich.

Zu den ß-Laktamen zählen Penicilline, Cephalosporine und Carbapeneme. Die ß-Laktame können in folgender Reihenfolge durch die Nekrose proximaler Tubuluszellen ein akutes Nierenversagen verursachen: Cephaloglycin > Cephaloridin >> Cefaclor > Cefazolin > Cephalothin >>> Penicilline, Cephalexin und Ceftazidim [27, 28]. Die selektive Toxizität kommt durch die Anreicherung durch das Transportsystem für organische Anionen und die Kapazität zur Interaktion mit intrazellulären Strukturen zustande. Die Bedeutung dieses Mechanismus wird unterstrichen durch:

1. Toxizität tritt nur bei Laktamen auf, die durch dieses Transportsystem sezerniert werden.

2. Toxizität kann durch die Hemmung des Anionentransports verhindert werden.

3. Maßnahmen, die zu einer vermehrten Aufnahme führen, verstärken die Nephrotoxizität. Das Produkt von tubulärer Zellkonzentration und Zeit (area under the curve, AUC) ist der wesentliche Maßstab der Toxizität.

Man kennt zwei verschiedene Mechanismen, die die tubuläre Toxizität von ß-Laktamen mediieren:

1. die Peroxidation von Lipiden (wird vor allem von Cephaloridin verursacht [29],

2. alle anderen nephrotoxischen ß-Laktame können zu einer Beeinträchtigung der Mitochondrienfunktion führen [27, 28, 29, 30]. Dies wurde in Tierversuchen durch:

1. die Korrelation des nephrotoxischen Potentials der Substanzen mit dem Ausmaß der Hemmung der Mitochondrienatmung;

2. zur irreversiblen Hemmung kommt es 1h nach Verabreichung einer toxischen Dosis; und

3. die verminderte Mitochondrienfunktion geht dem Auftreten von ultrastrukturellen Mitochondrienveränderungen, die einem ischämischen oder Zyanidschaden entsprechend voraus.

Man nimmt an, daß ein irreversibler Schaden durch die Konsequenz einer Inaktivierung des Anionenträgers der Mitochondrienmembran zustande kommt (durch ß-Laktam-induzierte Azylierung). Das Potential den Transporter zu inaktivieren ist in vitra unterschiedlich: Ceftazidim > Cefaclor > Cephaloglycin > Cephalothin > Cephaloridin > Cephazolin >> Penicilline >> Cephalexin [22,23,25]. Diese Reihenfolge entspricht aber nicht den nephrotoxischen Potentialen der Substanzen: Ceftazidim und Cefaclor führen in vitra zu ausgeprägter Azylierung, weisen aber in viva eine niedrige intrazelluläre Anreicherung auf (etwa 7 bzw. 37% der von Cephaloridin und Cephaglycin), wodurch das nephrotoxische Potential mitigiert ist.

Der Toxizitätsmechanismus von Imipenem ist ebenfalls der Mitochondrienschaden [30, 31]. Imipenem wird gemeinsam mit Cilastatin, welches den enzymatischen Abbau von Imipenem durch Dihydropeptidasen im Bürstenraum inhibiert und die Nephrotoxizität von Imipenem limitiert, verabreicht. Meropenem wird nicht von der Dihydropeptidase abgebaut und kann so ohne Enzymhemmer verabreicht werden. Meropenem ist nur bei ultrahoher Dosierung in Tierversuchen nephrotoxisch [32, 33, 34]. Die Inzidenz einer reversiblen Kreatininerhöhung bei 3.220 behandelten Patienten beträgt 0,2% [35].

Die Inzidenz und der Schweregrad der ß-Laktamen-assoziierten Nephrotoxizität wird potenziert durch die gleichzeitige Gabe von Aminoglykosiden [36, 37, 38, 39], durch renale Ischämie [40] und Endotoxinämie [41,42]. Generell haben Pyridinium-substituierte Cephalosporine (Cefsoludin, Cephaloridin, Ceftazidim, Cefpirom) in Versuchstieren ein höheres nephrotoxisches Potential als andere Cephalosporine. Einzelfälle von akuter Tubulusnekrose werden nur bei krasser Überdosierung von z.B. 40 g Cefalotin/d [44] oder 24 g Cefamandol [43] gesehen. In der Entwicklung der Cephalosporine von der 1. bis zur 4. Generation ging die tubulotoxische Potenz aufweniger als ein Zehntel zurück [45,46,47].

Eosinophilie bei 35 - 100%; bei 40 -100% der Patienten kann man Eosinophile auch im Urin finden [48]. Die meisten Patienten sind oligurisch, Proteinurie ist selten (meist < 1 g/24h); häufig findet man jedoch Erythrozyten und Leukozyten im Harnsediment; die Natriumkonzentration im Harn ist erhöht (> 40 mmol/L); bis zu 35% müssen dialysiert werden.  Das histologische Bild ist gekennzeichnet durch ein mononukleäres interstitielles Infiltrat mit vielen Eosinophilen, interstitiellem Ödem und auch manchmal Tubulusschäden.

Die akute interstitielle Nephritis ist üblicherweise nach dem Absetzen des verantwortlichen Antibiotikums spontan reversibel. In nicht-kontrollierten Studien konnten Steroide die Restitutio beschleunigen [47]. Die Verabreichung von Steroiden wird so bei fehlender Spontanheilung nach 10 Tagen empfohlen. Auch nach längerer Härnodialyse (bis zu 4 Monaten) konnte die Nierenfunktion mit Steroiden wieder hergestellt werden [48].

Das nicht-tubulotoxische Aztreonarn kann zu akuter interstitieller Nephritis führen [49]. Als Nebenwirkung von Ceftriaxon ist die Bildung von Präzipitaten in der Gallenblase, die aus Kaliumsalzen des Ceftriaxons bestehen, bekannt [50]. Diese "Sludge-Bildung" bedarf keiner speziellen Behandlung und ist reversibel. In einigen Fällen, vor allem bei Kindern, die wegen einer Meningitis hochdosiert behandelt wurden, wurde auch das Auftreten von postrenalen Nierenversagen beschrieben [51,52]. Es kam auch hier zur Konkrementbildung in den ableitenden Harnwegen, wobei mittels Infrarotspektroskopie bzw. Massenspektroskopie zweifelsfrei nachgewiesen wurde, daß es sich um Ceftriaxon-Verbindungen handelt. Bei der Hochdosistherapie mit Ceftriaxon und typischen klinischen Zeichen eines Nierensteins bzw. Nierenversagen, sollte an diese Komplikation gedacht werden.

Trimethoprim interferiert mit der tubulären Kreatininsekretion und vermindert diese [53, 54, 55, 56]. Daher sieht man nicht selten einen geringen Kreatininanstieg und eine Abnahme der Kreatininclearane. Diese Veränderungen sind in der Regel nicht Ausdruck eines Nierenschadens: das glomeruläre Filtrat bleibt unverändert, wie simultane Messungen der 51-Chrom-EDTA-Clearance zeigen [54]. Sehr rasch progrediente Steigerungen der Serumkreatininkonzentrationen weisen auf eine Cotrirnoxazol-induzierte Nephropathie hin.

Die nephrotoxischen Mechanismen bei Sulfonamiden sind:

1. Kristallisation in den Sammelrohren (vor allem bei Hochdosistherapie wie z.B. bei Pneumocystis carinii Pneumonie; diese Komplikation tritt besonders bei saurem Harn-pH auf und kann eventuell durch ausreichende Hydrierung und gegebenenfalls Alkalisierung des Urins verhindert werden);

2. Tubulusnekrosen [53];

3. interstitielle Nephritis [54]; und

4. membranproliferative Glomerulonephritis [55]. Der toxische Nierenschaden tritt selten auf, kann aber irreversibel sein [56].

Das Fanconi-Syndrom (mit den Kardinalsymptomen Polyurie, Glucosurie, Hyperkalzurie, Hyperphosphaturie) kommt nach der Verabreichung von veralteten Tetrazyklinen vor und wird durch deren Zersetzungsprodukte, z.B. Anhydro-4-epi-Tetrazyklin, verursacht. Weiteres können alte Tetrazykline durch den antianabolen Effekt eine progressive Azotämie verursachen. Doxycyclin führt jedoch nicht zu Azotämie [58], obwohl es ebenso antianabol wirkt. Die Langzeittherapie mit Minocyclin (100 mg/die) bei Akne führte hingegen zu einem BUN-Anstieg bei einigen Patienten [58].

Kristallurie trat bei Norfloxacin [59, 60, 61] und Ciprofloxacin [62, 63, 64, 65, 66] bei Hochdosistherapie (1000 mg/die) und basischem Harn nach Bicarbonatgabe (verminderte Löslichkeit) auf. Die Inzidenz beträgt bei Ciprofloxacin 1 : 31.500 Patienten (Bayer International Clinical Data Pool). In klinischen Studien mit Ofloxacin [67], Temafloxacin [68] und Lomefloxacin [69] wurde Kristallurie nicht beobachtet. Die Harnkristalle sind ein Komplex aus Antibiotikum (inklusive Metaboliten) plus Magnesium plus Protein [70].

Eine akute interstitielle Nephritis nach Ciprofloxacin [71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79}, Ofloxacin und Norfloxacin [80] ist extrem selten. Die klinischen Zeichen, Verlaufsform und Histologie entsprechen der durch andere Antibiotika verursachten akuten interstitiellen Nephritis (siehe oben [71,72,73,74,75]). Ein Patient mit nephrotischem Syndrom nach Norfloxacin wurde beschrieben [82].

Selten (1 : 100.000 Patienten) kann es bei dem Auftreten von anaphylaktischen Reaktionen, Vaskulitis oder Serumkrankheit zu einer Mitbeteiligung der Niere kommen [83]. Generell sind nephrotoxische Wirkungen von Norfloxacin, Ofloxacin und Ciprofloxacin selten. Sie treten etwa mit einer Frequenz von 1 : 80.000 (das entspricht 1 Fall in 660.000 Behandlungstagen) auf [81].

Im Schrifttum variieren die Raten der Vancomycin induzierten Nephrotoxizität von 0 - 44% [84]. Die Mechanismen der Vancomycin-Toxizität in der Niere reichen von akuter interstitieller Nephritis und Hypersensitivitäts-Vaskulitis bis zu akuter Tubulusnekrose (Tab. 3) [85].

4. Talspiegel > 10 mg/L [87, 88, 89];

5. gleichzeitige Verabreichung von Amphotericin B [90, 91]; und

6. Therapiedauer [84, 87].

Bei Messung der Talspiegel (< 10 mg/L) bei Risikopatienten sowie ausreichender Hydrierung und Elektrolytbilanz ist jedoch das Auftreten eines Nierenversagens unter Vancomycintherapie eine vermeidbare Komplikation.

Die Inzidenz des Teicoplanin-induzierten Nierenversagens ist weit niedriger. In der Literatur wurden nur sporadische Fälle beschrieben [91]. Bei Einhalten derselben Kautelen wie bei Vancomycintherapie ist ein Nierenversagen durch Teicoplanin unwahrscheinlich.

Amphotericin B führt dosisabhängig zu Nephrotoxizität im Sinne von Azotämie und veränderter Tubulusfunktion mit defekter Azidifikation und dem Verlust von Kalium und Magnesium [93], (Tab. 3). Tierstudien zeigten, daß Amphotericin B die glomeruläre Filtrationsrate durch einen Anstieg der renalen vaskulären Resistenz beeinträchtigt. Das betrifft sowohl affarente wie auch efferente Arterien und ist nicht durch renale Nerven, Angiotensin II, endotheliale Faktoren oder tubuloglomeruläres "feedback" mediiert [94, 95, 96, 97]. Die hämodynamischen Veränderungen können durch Kalziumkanal-Blocker [95, 98], einen selektiven Dopamin A Rezeptor Antagonisten [99], Salzzufuhr [93], oder Mannitol [100] abgeschwächt werden. In einer in vitra Untersuchung wurde gezeigt, daß 40% der Nephrotoxizität durch Deoxycholat, das Amphotericin B-Trägermolekül, bedingt sind [101]. Die Nephrotoxizität konnte durch die Komplexbildung von Amphotericin B mit Cholesterolsulfat komplett verhindert werden [101] .Das deutet daraufhin, daß Amphotericin B mit Cholesterol-hältigen Membranen interagiert was zu einer vermehrten Permeabilität von z.B. Kalium, Magnesium, Kalzium oder Bicarbonat führt [102]. Es ist unklar, weshalb die Niere die Prädilektionsstelle der Amphotericin B-Toxizität ist, da die renale Clearance niedrig ist (etwa 1 ml/min,) [103]. Etwa 0,3 - 2% der verabreichten Amphotericin B-Dosis bindet an Nierengewebe; die genaue toxische Konzentration ist unbekannt [104].

Klinische Auswirkungen der Toxizität sind:

1. distal renale tubuläre Azidose, als Ausdruck der Tubulustoxizität (reversibel),

2. nephritogener Diabetes insipidus [105], sowie

3. irreversible Niereninsuffizienz (meist bei Verabreichung von kumulativen Dosen > 5 g).

Von praktischer Seite sollte bei einer Behandlung mit Amphotericin B für eine adäquate Hydrierung, Supplementierung mit Natrium, Chlorid, Bicarbonat, Kalium und Magnesium und kurze Infusionsdauer (z.B. 1 h) gesorgt werden. Supportiv können weiters Mannitol [106, 107 , 108], Pentoxifyllin, welches die Produktion vasodilatierender Prostaglandine fördert [109] undAntipyretika [110] eingesetzt werden. In einigen [111, 112, 113, 114, 115], aber nicht allen [116, 117, 118, 119] Studien mit der Verabreichung von Amphotericin B in Intralipid-Emulsion konnte die Nephrotoxizität von Amphotericin B reduziert werden, so daß diese Maßnahme derzeit nicht generell empfohlen werden kann.

Die neuen liposomalen und lipid-hältigen Zubereitungen von Amphotericin weisen eine verminderte Nephrotoxizität auf [120, 121, 122, 123]. Abelcet ist eine Lipid-Komplex-Formation von Amphotericin B (ABLC). In einer Vergleichsstudie mit konventionellem Amphotericin war die Nephrotoxizität (Verdopplung des Serumkreatinins) mit 28% versus 47% signifikant reduziert [121]. Alle anderen Nebenwirkungen traten in beiden Gruppen gleich häufig auf. Amphocil ist eine kolloidale Dispersion eines stabilen Komplexes von Amphotericin B und Cholesterolsulfat (ABCD). Die Inzidenz von Nephrotoxizität war ebenfalls im Vergleich zu konventionellem Amphotericin bei ABCD deutlich niedriger (8,2 versus 43,1 %, [122]. Akute Reaktionen bei/nach der Infusion (Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit...) traten jedoch nicht seltener auf [123]. Ambisome ist eine weitere liposomale Präparation von Amphotericin B. Bei dieser Präparation wurde in mehreren Studien eine deutliche Reduktion sämtlicher Nebenwirkungen beschrieben. Aufgrund der raschen Speicherung der Lipid-Präparate in der Leber und Milz sind höhere Dosen für eine effektive Therapie notwendig (bis zu 8 mg/kg).

Flucytosin und die Azolderivate (Ketokonazol, Fluconazol, Itrakonazol) führen im Gegensatz zu Amphotericin B nicht zu Nierenversagen.

Rifampicin kann vor allem bei intermittierender Therapie (z.B. 600 mg 1 x / Woche) zu einer intravaskulären Hämolyse und akutem Nierenversagen führen [126, 127, 128]. Die Inzidenz beträgt etwa 0,1%, wobei sich histologisch Zeichen einer interstitiellen Nephritis und Tubulusnekrose ohne vaskuläre oder glomeruläre Pathologie nachweisen lassen [129]. Nachdem Antirifampicin-Antikörper bei akutem Rifampicin-assoziierten Nierenversagen gefunden wurden [130], wird ein immunallergischer pathogenetischer Mechanismus angenommen. Bei einem Patienten kam es auch zu einer rapid progressiven Glomerulonephritis [131].

Über Fosfomycin-induziertes Nierenversagen liegen keine Berichte vor. Die Substanz wird jedoch zu 100% glomerulär ausgeschieden, es muß deshalb der hohe Natriumgehalt dieser Substanz berücksichtigt werden [132]. In einigen Studien konnte sogar eine nephroprotektive Wirkung mit Fosfomycin bei der Verabreichung von Cisplatin gezeigt werden [133]. Bei Clindamycin und Metronidazol wurde im Schrifttum über keine nephrotoxischen Ereignisse berichtet.

In der Literatur gibt es drei Fallberichte von Fusidinsäure-assoziiertem Nierenversagen [134, 135], welche auf eine allergische Reaktion zurückgeführt wurden.

Bei Risikopatienten (hohes Alter, schlechte Hydrierung, Elektrolytstörungen, Hypotonie, vorbestehende Nierenerkrankung bzw. bei Transplantierten), die mit Antibiotika mit einern hohen Nephrotoxizitätsrisiko (Aminoglykoside, Amphotericin B) behandelt werden müssen, können prophylaktische Maßnahmen vor der Applikation und das Monitoring der Talspiegel bei Aminoglykosiden sowie eine sorgfältige Überwachung potentieller Nebenwirkungen das Auftreten eines Antibiotika-induzierten Nierenversagen verhindern.

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