C. Jebelean
Institut für Hygiene, Mikrobiologie und Tropenmedizin, A.ö. Krankenhaus der Elisabethinen Linz
(Vorstand: Univ.-Prof. Dr. H. Mittermayer)

• Einteilung der Makrolid-Antibiotika
• Wirkungsmechanismen
• Indikationen für Makrolid-Antibiotika
• Die Makrolid-Resistenz bei den Streptokokken beruht hauptsächlich auf 2 Mechanismen:
  • MLSB-Resistenz
  • M-Resistenz
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus pneumoniae
• Vergrünende Streptokokken

Einteilung der Makrolid-Antibiotika

Die Gruppe der Makrolid-Antibiotika beinhaltet Substanzen mit einem

14-gliedrigen Laktonring (Erythromycin, Clarithromycin und Roxithromycin),

15-gliedrigen Laktonring (Azithromycin) und

16-gliedrigen Laktonring (Josamycin und Spiramycin).

Wirkungsmechanismus

Makrolide, wie auch Lincosamide und Streptogramine, behindern den Proteinsyntheseprozess an den bakteriellen Ribosomen.

Indikationen für Makrolid-Antibiotika

• Infektionen der oberen und unteren Atemwege: Bronchitis, Pneumonien hervorgerufen von: Pneumokokken, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Legionellen

• Tonsillitis, Pharyngitis, Scharlach, Erysipel, Prophylaxe des rheumatischen Fiebers, Infektionen mit S. pyogenes

• Prophylaxe der bakteriellen Endokarditis (Infektionen mit vergrünenden Streptokokken)

• Keuchhusten: Bordetella pertussis

• Otitis media und Sinusitis

• Konjunktivitis: Chlamydia trachomatis

• Enteritis: Campylobacter jejuni

• Infektionen der Haut: Staphylokokken und Corynebacterium minutissimum

• Nicht-gonorrhoische Urethritis: Chlamydien und Ureaplasmen

Die Makrolid-Resistenz bei den Streptokokken beruht hauptsächlich auf 2 Mechanismen:
MLSB-Resistenz
Eine Veränderung an den bakteriellen Ribosomen durch eine Methylase vermindert die Bindungsaffinität der Makrolide, Lincosamide und Streptogramine B (MLSB) an ihrem Angriffspunkt und führt zur Resistenz gegenüber diesen Antibiotika. Diese Methylasen werden durch das erm (erythromycin ribosome methylation)-Gen kodiert. Das erm-Gen kodiert die Erythromycin-Resistenz und eine konstitutive oder induzierbare Resistenz gegen Lincosamide und Streptogramine B (MLSB-Resistenz). Das heißt, diese Stämme zeigen sich immer (also konstitutiv) oder nur unter Einfluss von Erythromycin und anderen 14- und 15-gliedrigen Makroliden (also induzierbar) resistent gegenüber Clindamycin und Streptogramin B (Abbildung 1 und 2).

Josamycin, ein 16-gliedriges Makrolid, ist kein guter Resistenz-Induktor, weil es ein größeres Molekül besitzt.

M-Resistenz
Membranproteine, die verantwortlich sind für den Makrolidtransport aus der Zelle, führen zur Resistenz gegen 14- und 15-gliedrige Makrolide,
nicht jedoch gegen 16-gliedrige Makrolide sowie gegen Lincosamide und B-Streptogramine. Diese Membranproteine werden von den mef (macrolide-efflux)-Genen kodiert. Diese Stämme erscheinen in vitro Erythromycin-resistent und zeigen gleichzeitig auch höhere minimale Hemmkonzentrationen (MHK) gegen andere Makrolide wie Clarithromycin, Roxithromycin und Azithromycin, nicht aber gegenüber Josamycin (Abbildung 3).

Abbildung 1: Das MLSB-Resistenz-Muster (Erythromycin-Blättchen in der Mitte, Clindamycin und Josamycin an den Seiten) Abbildung 2: Das induzierbare MLSB- Resistenz-Muster (Erythromycin-Blätt- chen in der Mitte, Clindamycin und Josamycin an den Seiten) Abbildung 3: Das M-Resistenz-Muster (Erythromycin-Blättchen in der Mitte, Clindamycin und Josamycin an den Seiten)

Der Resistenzmechanismus, basierend auf dem erm-Gen (MLSB-Phänotyp), ist seit längerer Zeit bekannt. Beim Vorhandensein des erm-Gens ist eine Kreuzresistenz aller Makrolide zu erwarten, und aus diesem Grund wurde die Erythromycin-Testung für alle anderen Makrolide als relevant angenommen. Der neu erkannte Efflux-Resistenzmechanismus (mef-Gen, M-Phänotyp) betrifft nur die 14- und 15-gliedrigen Makrolide, nicht aber die 16-gliedrigen wie Josamycin. Daher ist die Erythromycin-Testung bei diesen Stämmen nur für 14- und 15-gliedrige Makrolide relevant und sagt nichts über Josamycin aus.

Eine bessere In vitro-Wirksamkeit von Josamycin auf mef-Stämme wurde auch von mehreren anderen Untersuchern gezeigt [z. B. Klugman et al.: „Increased activity of 16-membered lactone ring macrolides against erythromycin-resistant Streptococcus pyogenes and Streptococcus pneumoniae: characterization of South African isolates.“ J.A.C. 42 (1998) 729-734; Giovanetti et al.: „Phenotypes and genotypes of erythromycin-resistant Streptococcus pyogenes strains in Italy and heterogeneity of inducibly resistant strains.“ A.A.C. 43 (1999) 1935-1940].

Die Verteilung dieser Resistenzmechanismen bei verschiedenen Streptokokken-Spezies hat Auswirkung auf die antimikrobielle Aktivität von Josamycin und anderen Makroliden.

Die Ausführungen bei diesem Treffen fassen die Ergebnisse mehrerer Untersuchungen betreffend die Makrolid-Resistenzmechanismen bei verschiedenen Streptokokken-Spezies zusammen.

Streptococcus pyogenes

Prävalenz von Erythromycin-Resistenz bei S. pyogenes in verschiedenen Regionen Europas:

Die Prävalenz der Erythromycin-Resistenz österreichweit (1999 und 2000) beträgt 11% und ist in den verschiedenen Regionen Österreichs aber unterschiedlich verteilt: Wien 6%, Linz 7%, Innsbruck 9%, Feldkirch 17%, Salzburg 17%, Graz 23%.

Bei 41 Erythromycin-resistenten S. pyogenes-Stämmen aus dieser Untersuchung fanden wir folgende Phänotypen/Gene: 29 Stämme mit M/mef, 2 mit MLSB/erm, 9 mit induzierbaren MLSB/ermTR und 1 Stamm mit einer Kombination von erm + mef + ermTR.

Die Prävalenz und Verteilung der Phänotypen/Resistenzgene war:

Der M-Resistenztyp und das mef-Gen: Erythromycin-resistent, Clindamycin-empfindlich, Streptogramine-B-empfindlich und Josamycin-empfindlich überwiegten.

Die Erythromycin-resistenten Stämme waren gleichzeitig resistent gegenüber Azithromycin, Clarithromycin und Roxithromycin. In der Tabelle 1 ist die Wirksamkeit von Josamycin im Vergleich zu anderen Makroliden auf Erythromycin-resistente S. pyogenes-Stämme dargestellt (siehe auch ANTIBIOTIKA MONITOR tom XVII, 3/2001)

Tabelle 1: Resistenz gegenüber anderen Makroliden bei 16 Erythromycin-resistenten Stämmen Nr. ID-Nr. ERY AZI CLARI ROXI JOSA CLIND Phänotyp Gen 1 29 8 4 4 16 0,12 0,06 M mef 2 34 8 4 2 8 0,12 0,06 M mef 3 39 4 2 1 4 0,12 0,06 M mef 4 47 8 4 4 16 0,12 0,06 M mef 5 49 4 8 4 16 > 8 4 MLSB erm 6 53 4 4 2 8 0,12 0,06 M mef 7 61 2 8 1 8 0,25 0,06 i MLSB erm TR 8 63 1 2 0,5 4 0,12 0,06 M mef 9 65 2 8 1 8 0,12 0,06 i MLSB erm TR 10 67 1 2 0,25 2 0,12 0,06 i MLSB erm TR 11 120 8 4 4 16 0,12 0,06 M mef 12 121 1 4 1 8 0,12 0,06 i MLSB erm TR 13 132 4 4 2 8 0,06 0,06 M mef 14 136 8 4 2 8 0,06 0,06 M mef 15 149 1 4 0,5 4 0,25 0,06 i MLSB erm TR 16 151 8 8 4 16 > 8 4 MLSB erm

Streptococcus agalactiae

Ergebnisse bei S. agalactiae aus IHMT, A.ö. Krankenhaus der Elisabethinen Linz:

Von 373 S. agalactiae-Stämmen waren im Routine-Blättchentest 57 (15%) Erythromycin-resistent und 29 (8%) Clindamycin-resistent.

Bei 26 Erythromycin-resistenten Stämmen, die mit der PCR untersucht wurden, fanden wir 14 ermTR- (54%), 8 erm- (31%) und 4 (15%) mef-Gene (Tabelle 2).

Im Vergleich zu anderen Makroliden zeigte Josamycin in vitro eine bessere Wirkung auf mef-Stämme und zum Teil auch auf ermTR-Stämme.

Streptococcus pneumoniae

Prävalenz von Erythromycin-Resistenz bei S. pneumoniae in verschiedenen Regionen Europas:

Die Prävalenz der Erythromycin-Resistenz österreichweit (1999-2000) beträgt 10% und ist in den verschiedenen Regionen Österreichs unterschiedlich verteilt: Wien 25%, Linz 12%, Vöcklabruck 11%, Innsbruck 3%, Graz 2% (siehe auch ANTIBIOTIKA MONITOR tom XVII, 3/2001).

Bei 29 Erythromycin-resistenten Stämmen fanden wir folgende Phänotypen/Gene: 10 Stämme mit M/mef und 19 Stämme mit MLSB/erm.

Die Prävalenz und Verteilung der Resistenzgene war:

33% Typ M = Erythromycin-resistent, Clindamycin-empfindlich, Streptogramine-B-empfindlich und

66% Typ MLSB = Erythromycin-resistent, Clindamycin-resistent, Streptogramine- B-resistent (Tabelle 2).

Die Erythromycin-resistenten Stämme mit M-Phänotypen und mef-Genen waren gleichzeitig resistent gegenüber allen 14- und 15-gliedrigen Makroliden und empfindlich gegenüber Josamycin, einem 16-gliedrigen Makrolid. Josamycin zeigte im Vergleich zu 14- und 15-gliedrigen Makroliden auch bei Stämmen mit induzierbarer MLSB-Resistenz eine niedrige MHK.

Vergrünende Streptokokken

Es wurden Blutkulturisolate aus den letzten 6 Jahren vom IHMT, KHE Linz untersucht. Die Prävalenz der Erythromycin-Resistenz in den Isolaten aus den Jahren 1997, 1998 und 1999 betrug 41%, 24% und 27%.

Die Prävalenz und Verteilung der Phänotypen/Resistenzgene war:

48% Typ M/mef = Erythromycin-resistent, Clindamycin-empfindlich, Streptogramine-B-empfindlich;

36% Typ MLSB/erm = Erythromycin-resistent, Clindamycin-resistent, Streptogramine-B-resistent;

8% Typ M/unbekannte Gene = Erythromycin-resistent, Clindamycin-empfindlich, Streptogramine-B-empfindlich;

8% Typ MLSB/unbekannte Gene = Erythromycin-resistent, Clindamycin-resistent, Streptogramine-B-resistent (Tabelle 2).

Der M-Resistenztyp Erythromycin-resistent, Clindamycin-empfindlich, Streptogramine- B-empfindlich überwiegt.
Es gibt vermutlich auch andere, noch nicht charakterisierte Resistenzgene (siehe auch ANTIBIOTIKA MONITOR tom XVII, 3/2001).

Zusammenfassung:
Dr. Crista Jebelean