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Zusammenfassung
Sowohl in der niedergelassenen Praxis als auch im Krankenhaus muss sehr oft mit einer Antibiotikatherapie begonnen werden, ohne den Erreger nachgewiesen zu haben. Bei einer auf diese Weise begonnenen Therapie sollte immer mit der Möglichkeit einer veränderten bakteriellen Resistenzlage der Erreger gerechnet werden. Von besonderer Wichtigkeit ist es daher, in regelmäßigen Abständen die häufigsten Erreger von wichtigen Krankheitsgruppen, wie hier den Atemwegsinfektionen, gegenüber klinisch relevanten Antibiotika zu testen. In dieser Studie wurden 1.076 klinische Isolate (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, Hämophilus influenzae und Klebsiella pneumoniae), die aus 18 österreichischen Krankenhäusern stammten, auf ihre Empfindlichkeit gegenüber Penicillin, Amoxicillin, Amoxicillin/Clavulansäure, Cefaclor, Cefalexin, Cefadroxil, Cefixim, Cefuroxim, Cefpodoxim, Clarithromycin und Azithromycin untersucht. Sämtliche Isolate stammten von Patienten mit nicht-nosokomial erworbenen Infektionen („community acquired“), nämlich oberen und unteren Respirationstraktinfektionen und Otitis media. Cefpodoxim erwies sich als sehr gut wirksam gegenüber Erregern von Atemwegsinfektionen. Im Vergleich zu anderen getesteten oralen Cephalosporinen zeigt es zumeist eine höhere Aktivität. Generell waren in dieser Studie die Betalactam-Antibiotika den Makroliden überlegen.

Cefpodoxim erfasst sehr gut relevante grampositive und gramnegative Keime oberer und unterer Atemwegsinfektionen und kann daher bei einer empirischen Therapie als ein Mittel der Wahl angesehen werden.

Summary
The susceptibilities of 1,076 clinical isolates of different bacterial species causing community acquired respiratory tract infections, obtained from different laboratories across Austria, were tested against various oral antibiotics. Minimal inhibitory concentration (MICs) values were determined in tests with penicillin, amoxicillin, amoxicillin/clavulanic acid, cefaclor, cefalexin, cefadroxil, cefixime, cefuroxime, cefpodoxime, clarithromycin and azithromycin by a broth microdilution method.

The susceptibility of the tested respiratory tract pathogens to cefpodoxime proved to be very high. Compared to the other tested oral cephalosporins, it shows equal or better activity. Generally ß-lactam antibiotics prove to be superior to the macrolides in this study. In conclusion cefpodoxime provides excellent coverage of all relevant respiratory tract bacteria and is therefore a good choice in the treatment of these common infections.

Grundlagen einer erfolgreichen Behandlung bakterieller Infektionen sind der Nachweis und die Resistenzprüfung des verursachenden Erregers. Die rasche Entwicklung von Resistenzen beruht in den meisten Fällen auf Selektion infolge inadäquater oder falscher Anwendung von Antibiotika, wie z.B. bei viral bedingten Infektionen des Respirationstraktes. Ein weiteres Beispiel für eine unsachgemäße Anwendung ist die Verabreichung eines Antibiotikums in zu niedriger Dosierung. Dadurch werden die Erreger subinhibitorischen Konzentrationen ausgesetzt, die zu einer raschen Resistenzentwicklung führen können. Die diagnostischen Möglichkeiten, den Erreger einer bakteriellen Infektion schnell und eindeutig zu identifizieren, sind dank neuer Techniken so zuverlässig, dass auf ein neues Resistenzmuster schnell und effizient reagiert werden kann. Dadurch können Resistenzentwicklung und Fehlbehandlungen vermieden werden.

Bei Atemwegsinfektionen, Sinusitis und Otitis media erfolgt sehr oft eine „blinde“ Therapie ohne Erregernachweis und Antibiogramm. Der Erfolg einer empirischen Antibiotikabehandlung setzt daher eine gute Einschätzung des zu erwartenden Erregerspektrums und der Resistenzsituation voraus.

Beim Einsatz von Penicillinen und Cephalosporinen kann durch die von den Bakterien gebildeten Beta-Lactamasen eine enzymatische Inaktivierung eintreten [1, 2]. Solche Erreger bereiten weltweit zunehmende Probleme. Die Zunahme Penicillin-resistenter Pneumokokken in den USA, Ungarn, Spanien und Frankreich, aber auch von Makrolid-resistenten Haemophilus influenzae-Stämmen in Österreich und Deutschland durch den ungezielten Einsatz von Makroliden sind weitere Probleme [2].

Bei der Exazerbation einer chronischen Bronchitis können S. pneumoniae, H. influenzae und M. catarrhalis als Haupterreger angesehen werden. Die dominierenden Erreger bei ambulant erworbenen Pneumonien sind Pneumokokken und H. influenzae [5, 6]. Als häufigste Ursache der akuten bakteriellen Otitis media und der Sinusitis werden S. pneumoniae, H. influenzae und beta-hämolysierende Streptokokken gefunden.

Cefpodoxim ist ein orales Cephalosporin der dritten Generation, das in der Darmwand aus Cefpodoxim-Proxetil hydrolysiert wird. Im Gegensatz zu älteren Cephalosporinen ist Cefpodoxim gegenüber klinisch bedeutsamen gramnegativen und grampositiven Keimen gleichermaßen geeignet. Seine Wirksamkeit wurde in zahlreichen mikrobiologischen und klinischen Studien nachgewiesen [4, 8, 10, 11]. Cefpodoxim wirkt bakterizid, indem es sich an bestimmte Penicillin-bindende Proteine der Bakterienwand koppelt und dadurch Enzyme gehemmt werden, die für die strukturelle Integrität der Bakterienzellwand notwendig sind. Gegenüber bakteriellen Enzymen, die den Betalactam-Ring spalten, weist Cefpodoxim eine hohe Stabilität auf [3, 7].

Das antibakterielle Wirkspektrum von Cefpodoxim ist breit. Zu den empfindlichen Erregern zählen ß-hämolysierende Streptokokken, Pneumokokken, H. influenzae, M. catarrhalis, Neisserien sowie Enterobacteriaceae.

Studien, die sowohl auf nationaler wie auch auf internationaler Ebene durchgeführt werden, sind notwendig, um die aktuelle Resistenzlage von pathogenen Erregern zu bewerten, und um die Wirksamkeit vorhandener Antibiotika abzuschätzen.

Material und Methoden

Für diese Studie wurden klinische Isolate verwendet, die in 18 österreichischen Spitälern gesammelt wurden. Diese Isolate stammen von Patienten mit Infektionen des oberen und unteren Respirationstrakts sowie Otitis-media-Fällen. Getestet wurde eine Gesamtzahl von 1.076 Keimen, darunter 300 H. influenzae, 100 M. catarrhalis, 100 K. pneumoniae, 100 S. aureus, 64 S. pyogenes, 271 Penicillin-empfindliche S. pneumoniae, 109 intermediär-empfindliche Pneumokokken und 32 Penicillin-resistente S. pneumoniae-Isolate. Die Kultur und Identifizierung der Stämme erfolgte routinemäßig mittels aktueller Labormethoden.

Die minimale Hemmkonzentration (MHK) wurde mittels einer standardisierten Mikrodilutionsmethode, wie sie in den NCCLS-Kriterien [9] empfohlen wird, ermittelt. Als Qualitätskontrollen wurden standardisierte ATCC-Stämme mit bekannter MHK verwendet. Die verwendeten Antibiotika waren Penicillin, Amoxicillin, Amoxicillin/Clavulansäure, Cefaclor, Cefalexin, Cefadroxil, Cefixim, Cefuroxim, Cefpodoxim, Clarithromycin und Azithromycin.

Ergebnisse

Die getesteten grampositiven Kokken waren Pneumokokken, S. pyogenes sowie S. aureus. Die Pneumokokken wurden gemäß ihrer Empfindlichkeit gegenüber Penicillin in Penicillinempfindliche, Penicillin-intermediär-empfindliche und Penicillin-resistente S. pneumoniae eingeteilt.

Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, waren gegenüber Penicillin-empfindlichen Pneumokokken nahezu alle Antibiotika hoch aktiv. Im Vergleich der Antibiotika muss den Cephalosporinen der 1. Generation (Cefalexin, Cefadroxil) eine etwas geringere Aktivität attestiert werden (MHK90 4 µg/ml, bzw. 2 µg/ml). Obwohl die getesteten Makrolide Azithromycin und Clarithromycin günstige MHK50- und MHK90-Werte aufweisen, bleibt festzuhalten, dass doch einige Stämme hoch-resistent waren und nicht erfasst wurden (5,6% und 6,2% der Stämme, s. MHK-range Tab. 1, MHK-Verteilung, Tab. 9).

Die höchste Aktivität gegenüber Penicillin-intermediär-empfindlichen Pneumokokken (Tab. 2 u. 10) zeigten die Aminopenicilline (MHK90 von 0,5 µg/ml), gefolgt von Cefpodoxim und Cefuroxim (MHK90 von 2 µg/ml). Die anderen getesteten Cephalosporine waren deutlich weniger aktiv, mit einer MHK90 von 16-64 µg/ml. Die Makrolide hatten eine hohe MHK90 von 256 µg/ml, die MHK-Verteilung ergibt, dass ca. 20% dieser Pneumokokken Makrolid-resistent sind.

Bei den Penicillin-resistenten Pneumokokken wiesen alle Antibiotika erhöhte MHK-Werte auf (Tab. 3 u. 11), am besten wirksam waren wiederum die Aminopenicilline mit einer MHK90 von 4 µg/ml, gefolgt von den Cephalosporinen Cefpodoxim und Cefuroxim mit einer MHK90 von 8 µg/ml. Die anderen Cephalosporine sowie die Makrolide zeigten MHK90-Werte von 128-256 µg/ml, wobei bei den Makroliden wiederum die bimodale Häufigkeitsverteilung mit teilweise hoch-empfindlichen und teilweise hoch-resistenten Pneumokokken auffiel (Tab. 11).

Streptococcus pyogenes war gegen alle Betalaktamantibiotika sehr empfindlich, allenfalls die Makrolide erbrachten mit MHK90-Werten von jeweils 2 bzw. 4 µg/ml etwas abweichende Ergebnisse (Tab. 4 u. 12). Amoxicillin und alle Cephalosporine der 1. Generation sowie Cefpodoxim erbrachten bei Staphylococcus aureus MHK50- und MHK90-Werte von jeweils 2 bzw. 4 µg/ml (MHK90 von Cefaclor 2 µg/ml) (Tab. 5 u. 13). Cefixim erfasst Staphylokokken praktisch nicht, die Makrolide zeigen wiederum eine bimodale MHK-Verteilung, mit knapp 10% hoch-resistenten Staphylokokken (MHK von 256 µg/ml).

Die beiden aktivsten Antibiotika gegen Haemophilus influenzae waren Cefixim und Cefpodoxim. Der MHK-Bereich zeigt, dass beide gegenüber Betalaktamasen am stabilsten sind. Es folgten die Aminopenicilline, wobei Amoxicillin einige Betalaktamasenbildner nicht erfasste (Tab. 6 und 14). Deutlich schwächer wirksam waren die Cephalosporine der 1. Generation mit MHK90-Werten bis zu 16 µg/ml, sowie die Makrolide, wobei Azithromycin sich als besser wirksam erwies als Clarithromycin.

Die aktivsten Substanzen gegen Moraxella catarrhalis waren Cefixim, Cefpodoxim, Amoxicillin/Clavulansäure sowie die Makrolide (Tab. 7 u. 15). Es folgten Cefuroxim und die Cephalosporine der 1. Generation, die aufgrund geringerer Betalaktamasestabilität deutlich geringere Aktivität zeigten. Amoxicillin alleine wird durch die Betalaktamasen vieler Stämme in seiner Aktivität stark eingeschränkt. Clavulansäure kann die meisten Moraxella-Betalaktamasen neutralisieren.

Als aktivste Substanzen gegenüber Klebsiella pneumoniae erwiesen sich wiederum Cefpodoxim und Cefixim (Tab. 8 u. 16). Die anderen Cephalosporine waren deutlich weniger wirksam. Praktisch unwirksam waren Makrolide und Amoxicillin. Auch die Clavulansäure neutralisiert nicht alle Klebsiellen-Betalaktamasen, was in hohen MHK-Werten zum Ausdruck kommt.