• Piperacillin/Tazobactam
• Pharmakodynamik
• Pharmakokinetik [4, 5]
• Pharmakokinetik bei speziellen Patientenpopulationen
• Anwendungsgebiete
• Dosierung
• Klinische Beurteilung
• Zusammenfassung
• Literatur

Aufbau
Piperacillin (Abbildung 1) (Molekulargewicht: 539,5) ist ein semisynthetisches Ureidopenicillin mit antibakterieller Aktivität gegen Gram-positive und Gram-negative Aerobier- und Anaerobierbakterien. Die Verwendung von Piperacillin wurde allerdings durch das vermehrte Auftreten von Betalaktamase-produzierenden Bakterien eingeschränkt.

Wie andere Betalaktame entfaltet Piperacillin seine bakterizide Aktivität durch Bindung an das Penicillin-bindende Protein der Bakterienzellwand. Dies führt zu einer Hemmung der Zellwandsynthese und evtl. zur Zelllyse.

Tazobactam hemmt irreversibel viele Betalaktamasen, die von wichtigen Gram-negativen oder Gram-positiven aeroben oder anaeroben Bakterien produziert werden. Tazobactam hat eine sehr niedrige Affinität für Penicillinbindende Proteine und zeigt daher eine sehr geringe intrinsische antibakterielle Aktivität.

Wirksamkeit

Gram-positive Bakterien
Piperacillin/Tazobactam zeigt eine gute In vitro-Aktivität gegenüber dem Großteil von Gram-positiven Bakterien inklusive der Betalaktamase-produzierenden.

Piperacillin/Tazobactam entfaltet gute Wirksamkeit gegen Methicillin-/Oxacillin-empfindliche Stämme von Staphylococcus aureus und Koagulase-negativen Staphylokokken. Wie andere Betalaktam/Betalaktamasekombinationen ist Piperacillin/Tazobactam unwirksam gegenüber Methicillin-
resistenten S. aureus und ist generell inaktiv gegenüber anderen Stämmen von Methicillin-resistenten Staphylokokken inkl. Methicillin-resistenter Koagulasenegativer Staphylokokken.

Penicillin-empfindliche Streptococcus pneumoniae-Stämme sind hoch empfindlich gegenüber Piperacillin/Tazobactam. Pip/Taz zeigt aber auch gute Aktivität gegen intermediär und Penicillin-resistente Pneumokokken.

Piperacillin/Tazobactam zeigt auch Aktivität gegenüber Enterococcus faecalis, während Enterococcus faecium-Stämme resistent sind.

Gram-negative Bakterien
Piperacillin/Tazobactam ist aktiv gegenüber einem Großteil von Plasmid-mediierten, Betalaktamase-produzierenden (und nicht Betalaktamase-produzierenden) Gramnegativen Bakterien. Einige Non-Fermenter sind ebenfalls empfindlich auf die Kombination.

Enterobakterien: Stämme von E. coli, S. marcescens, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca (und anderen Klebsiella spp.), Enterobacter aerogenes und Citrobacter spp. sind generell empfindlich oder intramediär empfindlich auf Piperacillin/Tazobactam. Andererseits gibt es aber auch Hinweise von Resistenz gegenüber einigen Citrobacter freundii- und Enterobacter cloacae-Stämmen.

Andere Gram-negative Bakterien
Piperacillin/Tazobactam zeigt exzellente Aktivität gegenüber Betalaktamase- und nicht Betalaktamase-produzierenden Stämmen von Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis.

Non-Fermenter
Piperacillin/Tazobactam ist aktiv gegen Piperacillin-empfindlich Stämme von Pseudomonas aeruginosa. Auch andere Stämme von Pseudomonas befinden sich im Wirkspektrum. Piperacillin/Tazobactam zeigt auch gute Aktivität gegenüber Acinetobacter spp.

Piperacillin ist instabil gegen Betalaktamasen und wird durch diese zerstört. Tazobactam inaktiviert zahlreiche klinisch relevante Betalaktamasen. Besondere Aufmerksamkeit wird unter anderem den Extended-Spectrum-Betalaktamasen (ESBL) gewidmet, da diese weltweit zunehmen und die meisten Substanzen der Betalaktamgruppe betreffen. Tazobactam ist in vitro der effizienteste Inhibitor auch bei ESBL [3]. Studien haben gezeigt, dass Piperacillin/Tazobactam auch bei ESBL-produzierenden Keimen effektiv eingesetzt werden kann.

Anaerobier
Piperacillin/Tazobactam ist höchst aktiv gegen Bacteroides fragilis (inklusive Cefoxitin- und Clindamycin-resistenter Stämme). Die Aktivität ist zumindest genauso gut wie die von Ampicillin/Sulbactam oder Amoxicillin/Clavulansäure.

Andere Anaerobier wie Clostridium spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp. und Peptococcus spp. werden ebenfalls gut durch Piperacillin/Tazobactam abgedeckt.

Weder Piperacillin noch Tazobactam werden aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die Kombination Piperacillin/Tazobactam wird als langsamer Bolus oder als Infusion in einer 8:1- oder 4:1-Ratio verabreicht. Die beiden Substanzen können gleichzeitig verabreicht werden, da sie ähnliche pharmakokinetische Profile bei Erwachsenen und Kindern aufweisen. Zunehmend an Bedeutung erreichte in den letzten Jahren die prolongierte bzw. auch kontinuierliche Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam [6, 7, 8]. So konnten Lorente et al. bei Patienten mit Gram-negativer Respirationspneumonie höhere klinische Heilungsraten bei kontinuierlicher Gabe beobachten. Lodise et al. [9] zeigten bei kritisch kranken Patienten mit P. aeruginosa-Infektion signifikant geringere 14-Tage-Mortalität bei prolongierter Verabreichung von Piperacillin/Tazobactam in Vergleich zu Bolusapplikation (30 min) (12,2 vs. 31,6%).

Die Spitzenkonzentrationen im Serum werden unmittelbar nach intravenöser Gabe erreicht.

Die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Piperacillin/Tazobactam schwankte nach einer Einmalgabe von 4/0,5 g Piperacillin/Tazobactam bei gesunden erwachsenen Probanden zwischen 264,4 bis 368 und 29,1 - 39 mg/l. Es konnte weder bei Piperacillin noch bei Tazobactam ein Hinweis auf Akkumulation nach der Verabreichung von multiplen Dosen bei gesunden Probanden oder bei Patienten mit Infektionen beobachtet werden. Nach mehrfacher Gabe (4/0,5 g 6- oder 8-stündlich) war die Ratio von Piperacillin Cmax zu Tazobactam Cmax ungefähr 8 zu 1.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Piperacillin im Steady-State reicht von 15 - 21 Litern (bei Gesunden oder bei Patienten mit Infektionen). Die korrespondierenden Werte von Tazobactam waren 18 - 34,6 Liter. Piperacillin und Tazobactam werden beide zu ungefähr 20% an Plasmaprotein gebunden. Die Verteilung von Piperacillin und Tazobactam erfolgt rasch innerhalb von 30 Minuten nach dem Ende einer 30-minütigen Infusion. Beide Komponenten sind hydrophil und penetrieren gut in unterschiedliche Gewebe und Körperflüssigkeiten.

Metabolismus und Elimination

Bei den Erwachsenen werden ungefähr 50 - 60% der verabreichten Dosis von Piperacillin und Tazobactam renal durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden. Bei einmaliger oder mehrmaliger Verabreichung von Piperacillin und Tazobactam an gesunden Probanden lag die Plasmahalbwertszeit von Piperacillin und Tazobactam zwischen 0,7 und 1,2 Stunden und war von der Dosis und der Infusionszeit unabhängig.

Tazobactam führt zu keiner signifikanten Veränderung der Pharmakokinetik von Piperacillin. Piperacillin scheint die Eliminationsrate von Tazobactam zu verringern.

Die biliäre Exkretion beträgt etwa 2% der verabreichten Dosis. Die mittlere Konzentration von Piperacillin in der Gallenblase war mehr als 10-fach höher als die Plasma-Piperacillin-Konzentration, was wiederum auf einen aktiven Sekretionsprozess in die Galle hinweisen würde. So ein aktiver Transport konnte für Tazobactam nicht beobachtet werden.

Piperacillin und Tazobactam haben beide eine mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit von ungefähr 0,8 - 1 Stunde.

Metabolismus: Piperacillin wird zu einem unbedeutenden mikrobiologisch aktiven Desethyl-Metaboliten abgebaut. Tazobactam wird zu einem einzigen Metaboliten abgebaut, der mikrobiologisch inaktiv ist.

Patienten mit renalen Störungen

Ähnlich wie bei anderen Betalaktamaseinhibitorkombinationen steigt die Plasmakonzentration von Piperacillin und Tazobactam beträchtlich an und die Halbwertszeit verlängert sich bei Patienten mit renaler Insuffizienz. Bei einer Kreatininclearance < 20 ml/min verdoppelt sich die Halbwertszeit von Piperacillin, die von Tazobactam vervierfacht sich. Daher wird bei einer Kreatininclearance unter 20 ml pro Minute eine Dosisreduktion empfohlen.

Hämodialyse entfernt etwa 30 - 40% von Piperacillin/Tazobactam. Peritonealdialyse entfernt 6% von Piperacillin und 21% der Tazobactamdosis.

Patienten mit hepatischen Störungen

Die Pharmakokinetik von Piperacillin und Tazobactam wird bei Patienten mit hepatischen Störungen nicht signifikant verändert.

Septischer Patient

Zahlreiche Studien belegen eine Veränderung der Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerem Schock [10]. Einerseits kann durch Ödeme, Pleuraergüsse oder Aszites eine Erhöhung des Verteilungsvolumens beobachtet werden, andererseits nimmt die Clearance durch den hyperdynamischen Kreislauf zu. Für Piperacillin konnten 5-10-fach geringere Gewebespiegel mittels Mikrodialyse im Vergleich zu den korrespondierenden Plasmawerten gemessen werden [11]. Bei diesen Patienten wird daher eine Dosis-erhöhung auf 4 x 4,5 g/Tag empfohlen.

Kleinkinder und Kinder

Keine dosisabhängigen Differenzen der Pharmakokinetik von Piperacillin und Tazobactam betreffend Cmax und AUC wurden bei Kindern und Kleinkindern mit Infektionen gefunden. Bei Säuglingen unter 6 Monaten war allerdings die Halbwertszeit länger und die totale Körperclearance geringer als bei Kindern über 6 Monaten. Daher sollte bei diesen Patienten die Dosis modifiziert werden.

Piperacillin/Tazobactam ist zur Behandlung folgender systemischer und/oder lokaler bakterieller Infektionen angezeigt, bei denen empfindliche Erreger nachgewiesen und vermutet werden können.

• Außerhalb des Krankenhauses erworbene Pneumonie (ausschließlich mäßiger Schweregrad),
• nosokomiale Pneumonie (mäßig bis schwer),
• außerhalb des Krankenhauses erworbene Haut- und Weichteilinfektionen,
• komplizierte Harnwegsinfektionen,
• intraabdominelle Infektionen,
• bakterielle Infektionen bei neutropenischen Erwachsenen.

Die Gesamtdosis hängt von der Schwere und Lokalisation der Infektion, der Empfindlichkeit des Erregers und dem Krankheitszustand des Patienten ab und kann bis zu 3 – 4 x 4,5 g (4 g Piperacillin/500 mg Tazobactam) betragen. Höhere Dosierungen von 4 g Piperacillin/0,5 g Tazobactam alle 6 Stunden werden zur Behandlung von Patienten mit schwerer Infektion einschließlich febriler Neutropenie verwendet. Die empfohlene Tagesdosis liegt üblicherweise zwischen 100 und 200 mg Piperacillin pro kg Körpergewicht. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte die intravenöse Dosis der Einschränkung der Nierenfunktion angepasst werden. Bis zu einer Kreatininclearance von 20 ml/min kann ein normales Dosierungsintervall (8 Stunden) beibehalten werden. Wenn die Kreatininclearance weniger als 20 ml/min ist oder der Patient dialysiert wird, sollte das Dosierungsintervall auf 12 Stunden verlängert werden. Bei Patienten mit Hämodialyse beträgt die maximale Dosis 4 g Piperacillin und 0,5 g Tazobactam 2 x täglich. Da durch die Hämodialyse 30 - 50% des Piperacillins und ca. 39% des Tazobactams in 4 Stunden entfernt werden, soll eine zusätzliche Dosis von 2 g Piperacillin und 0,25 mg Tazobactam nach jeder Dialyseperiode verabreicht werden. Durch Peritonealdialyse (CAPD) werden nur 5% der Piperacillin- und 12% der Tazobactam-Dosis entfernt. Eine zusätzliche Dosis wie bei der Hämodialyse ist nicht erforderlich (Tabelle 3).

Bei Patienten mit Hämodialyse beträgt die Maximaldosis 8 g Piperacillin und 1 g Tazobactam.

Dosierung bei Kindern

Für 2 - 12-jährige Kinder mit Körpergewicht bis zu 40 kg und normaler Nierenfunktion beträgt die empfohlene Dosis 112,5 mg/kg KG (100 mg Piperacillin/12,5 mg Tazobactam) alle 8 Stunden. Bei Kindern über 40 kg Kg wird die Erwachsenendosis angewendet.

Piperacillin/Tazobactam wird weitgehend in den Geweben und Körperflüssigkeiten einschließlich der Darmschleimhaut, Gallenblase, Lunge, Galle und Knochen verteilt. Die mittleren Gewebekonzentrationen belaufen sich in der Regel auf 50 - 100% der Konzentrationen in Plasma. Konzentrationen von Piperacillin/Tazobactam in unterschiedlichen Geweben/Flüssigkeiten nach single dose (SD) oder Mehrfachapplikation als iv -Infusion über 30 min (Tabelle 4).

Neuere Studien belegen auch eine exzellente Gewebeanreicherung im Pankreassaft [12] bzw. Kiefer- und Hüftknochen [13].

Nebenwirkungen

Am häufigsten treten gastrointestinale Störungen auf, selten zentralnervöse, kardiovaskuläre Beeinträchtigungen sowie pseudomembranöse Enterokolitis. Weiters werden selten vorübergehender Anstieg der Leberenzyme und des Bilirubins im Blut sowie cholestatische Hepatitis beobachtet (Tabelle 5).

Die fixe Kombination von Piperacillin/Tazobactam stellt ein bewährtes Therapiekonzept bei der Therapie schwerer Infektionen dar. Das breite Wirkspektrum umfasst fast alle relevanten Gram-positiven und Gram-negativen Erreger.

Als Indikation für Piperacillin/Tazobactam ergeben sich Infektionen, bei denen unter anderem Pseudomonas aeruginosa eine potenzielle Rolle haben könnte, z. B. der neutropenische bzw. der Verbrennungspatient, Patienten mit intraabdominellen Atemwegs- und Weichteilinfektionen [14] (siehe Tabelle 6).

Die Dosierung ist mit 3 x 4,5 bis 4 x 4,5 schon deutlich höher als die der anderen Betalaktamase-Kombinationen, was in der hohen MHK von Pseudomonas aeruginosa begründet liegt. Wesentlicher Teil der positiven Einschätzung ist die hohe Dosierungsmöglichkeit, bedingt durch eine große therapeutische Breite.

Die aktuelle klinische Literatur zur Anwendung von Piperacillin/Tazobactam belegt auch heute noch eine gute Wirksamkeit. Beispielsweise konnte in einer Studie zu Bauchrauminfektionen eine klinische Heilung bei 97% der Patienten erreicht werden.

Bodmann et al [15] berichten über eine insgesamt 87,5% die klinische Effektivität bei einer Vielzahl im Routinebetrieb behandelnder Infektionen aus dem Zeitraum 2000 - 2004. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung der fixen Kombination von Piperacillin/ Tazobactam in der Behandlung ein breites Spektrum mittlerer bis schwerer nosokomialer sowie außerhalb des Krankenhauses erworbener Infektionen in der klinischen Praxis untersucht. Es wurden 9488 hospitalisierte Patienten mit unterschiedlichen Infektionen, vorwiegend im Bereich der Atemwege, der Haut- und des Weichgewebes, sowie intraabdominellen Infektionen untersucht. Es wurden ausführliche Daten zur antibiotischen Therapie sowie zur klinischen und mikrobiologischen Wirksamkeit sowie zum Profil der beobachtenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen gesammelt. Bei der Anwendung von Piperacillin/Tazobactam in der Standarddosierung konnten in Abhängigkeit von der Schwere der Lokalisation der Infektionen sehr gute klinische Ansprechraten von bis zu 93,7% beobachtet werden. Lediglich bei 1,5% der Patienten wurden unerwünschte Arzneimittelwirkungen, am häufigsten Diarrhoe, beobachtet.

Auch für die empirische Behandlung des neutropenischen Patienten stellt Piperacillin/Tazobactam eine bewährte Therapiestrategie dar [16] (Tabelle 7).

Die fixe Kombination von Piperacillin/Tazobactam stellt auch heute noch ein effektives Therapiekonzept bei der Therapie schwerer Infektionen dar. Aufgrund der großen therapeutischen Breite kann Piperacillin/Tazobactam hoch dosiert werden, ein Umstand, der besonders bei Intensiv- oder neutropenischen Patienten eine bedeutende Rolle spielt. Die Wirksamkeit bei einerseits P. aeruginosa als auch bei Penicillinase-bildenden Staphylokokken ermöglicht den empirischen Einsatz der Kombination bei nosokomialen Infektionen und bei granulozytopenischen Patienten. Durch die Wirkung im anaeroben Bereich empfiehlt sich Piperacillin/Tazobactam für den Einsatz bei abdominellen Infektionen.

Literatur

Anschrift des Verfassers:
A.o. Univ.-Prof. Dr. Heinz Burgmann
Univ.-Klinik für Innere Medizin I
Klin. Abt. f. Infektionen und Tropenmedizin
1090 Wien,Währinger Gürtel 18-20
E-Mail: heinz.burgmann@meduniwien.ac.at